Nach dem Tod ihres neugeborenen Sohns ist Lucrezias Stellung in Ferrara schwächer denn je. Wenn sie die Scheidung von Alfonso D’Este verhindern will, muss sie ihm so schnell wie möglich einen neuen Erben schenken. Derweil wird Cesare von Ferdinand von Aragon gefangen genommen. Dieser bietet Cesare die Freiheit, wenn er seinen Schwiegersohn Philip von Habsburg tötet. Jedoch verspricht auch Philip Cesare seinen Schutz, wenn er Ferdinand tötet. Nach Philips Tod erneuert seine Witwe den Auftrag an Cesare. Doch das Attentat schlägt fehl.
